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Ⅰ 世界首例基因編輯試驗需多長時間

中國科學家即將成為全世界首個把 CRISPR–Cas9 基因編輯技術修飾的細胞注入人體的團隊。

由四川大學華西醫院的腫瘤學家盧鈾領導的團隊，計劃從下月起在肺癌患者身上測試這種細胞。臨床試驗在 7 月 6 日獲得了華西醫院倫理委員會的批准。

「這是一項激動人心的進步，」Carl June 表示，他是賓夕法尼亞大學的一位免疫療法臨床研究者。

此前，研究人員已經開展過一系列使用另一種基因編輯技術的人體臨床試驗，其中一項是由 June 領導的，他的研究已經對 HIV 感染者起到了幫助。June 還是一項計劃中的美國臨床試驗的科學顧問，該實驗也將使用 CRISPR–Cas9 修飾的細胞治療癌症。

上個月，美國美國國立衛生研究院（NIH）的一個顧問委員會批准了 June 的這個項目。但該臨床試驗在開展前還需要獲得美國食品葯品監督管理局（FDA）和大學倫理委員會的批准。美國研究者表示，他們可能可以在今年年底開始臨床試驗。

當化療無效時

中國的這項臨床試驗將招募化療、放療等常規治療無效的轉移性非小細胞肺癌患者。「（對他們來說，）療法的選擇非常有限，」盧鈾表示，「這一技術有望為患者帶去幫助，特別是對我們每天治療的那些病人來說」。

盧鈾的團隊將會從招募參加臨床試驗的患者血液中採集T細胞（一種免疫細胞），然後使用 CRISPR–Cas9 技術來敲除細胞中的一個基因——CRISPR-Cas9 技術將一種能夠識別染色體上特定基因序列的分子模板，以及一種能將該染色體特定序列位置剪掉的酶結合起來。敲除的這個基因為一種名叫 PD-1 的蛋白質編碼，這種蛋白質通常是細胞免疫反應的一個檢查點，可以防止免疫細胞攻擊健康的細胞。

經過基因編輯的細胞會在實驗室進行培養增殖，然後回輸到患者的血液中。改造後的細胞將在患者體內巡視。盧鈾表示，研究團隊希望它們能對癌細胞發起攻擊。計劃中的美國臨床試驗也打算敲除編碼 PD-1 蛋白的基因，不過在將細胞回輸給患者前，還會敲除另一個基因，再加入一個新的基因。

去年，FDA 批准了兩種基於抗體的阻斷 PD-1 的療法，用於治療肺癌。但這些抗體會在多大程度上阻斷 PD-1 並激活免疫反應，對每個患者來說都是難以預測的。

與之相比，敲除基因的方法阻斷 PD-1 的確定性更高，增殖細胞又提高了激活免疫反應的概率。「這種方法將會比抗體高效得多，」Timothy Chan 表示，他在紐約市紀念斯隆凱特琳癌症中心從事免疫療法的臨床研究。

驗證細胞

眾所周知，CRISPR 基因編輯技術有可能會在錯誤的位置編輯基因組，從而可能出現有害影響。盧鈾團隊的成員之一，華西醫院的腫瘤學家鄧磊表示，本次臨床試驗的合作方之一，成都美傑賽爾生物科技公司，會對細胞進行驗證，在將細胞回輸給患者前確認敲除的是正確的基因。

由於這一療法針對的是T細胞，而T細胞與許多非特異性免疫反應都有關系，Chan 擔心這種方法可能會導致過度的自體免疫反應，使細胞攻擊腸道、腎上腺或其它健康組織。「所有的T細胞都會被激活，這將會是個問題。」Chan 說。

Chan 建議研究團隊從腫瘤病灶處採集T細胞，因為這些細胞已經會是專門攻擊癌細胞的。但鄧磊表示，他們的臨床試驗針對的肺癌腫瘤很難接近。鄧磊還說，因為被 FDA 批準的抗體療法中並沒有出現很高比例的自體免疫反應，所以研究團隊較為放心。

這項一期臨床試驗的主要目的是檢驗這種療法是否安全。臨床試驗將會在十位患者身上檢驗三種劑量的效果。同時，鄧磊還說，團隊還計劃循序漸進，從一位患者開始逐漸增加劑量，密切觀察是否出現副作用。但研究者也將關注血液中的標記物，這些標記物將顯示這種療法是否起效。

以快著稱

盧鈾表示，這項臨床試驗的審批過程研究團隊投入了大量的時間和人力，歷時半年，這當中包括與醫院內部的倫理委員會的密切溝通。「（審批過程中）有許多來回溝通，」他說。盧鈾還補充道，NIH 批准另一項 CRISPR 臨床試驗「增強了我們和倫理委員會對這項研究的信心」。

中國一向以 CRISPR 研究中進展迅速著稱，有時太過迅速了，石井哲也（Tetsuya Ishii）說，他是日本北海道大學的生物倫理學家。

盧鈾表示，他的團隊進展迅速的原因是他們有癌症療法臨床試驗方面的豐富經驗。

June 對中國能在這類試驗中拔得頭籌並不意外，「中國非常重視生物醫學研究」。

石井哲也（Tetsuya Ishii）指出，如果這項臨床試驗按計劃開展的話，將會成為中國在 CRISPR 基因編輯領域眾多「首位」中的最新一個，之前的首位包括最早使用 CRISPR 編輯人類胚胎和編輯猴子。

「我希望我們能成為首位，」盧鈾說，「更重要的是，我希望我們的臨床試驗能獲得