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Ⅰ 世界首例基因编辑试验需多长时间

中国科学家即将成为全世界首个把 CRISPR–Cas9 基因编辑技术修饰的细胞注入人体的团队。

由四川大学华西医院的肿瘤学家卢铀领导的团队，计划从下月起在肺癌患者身上测试这种细胞。临床试验在 7 月 6 日获得了华西医院伦理委员会的批准。

“这是一项激动人心的进步，”Carl June 表示，他是宾夕法尼亚大学的一位免疫疗法临床研究者。

此前，研究人员已经开展过一系列使用另一种基因编辑技术的人体临床试验，其中一项是由 June 领导的，他的研究已经对 HIV 感染者起到了帮助。June 还是一项计划中的美国临床试验的科学顾问，该实验也将使用 CRISPR–Cas9 修饰的细胞治疗癌症。

上个月，美国美国国立卫生研究院（NIH）的一个顾问委员会批准了 June 的这个项目。但该临床试验在开展前还需要获得美国食品药品监督管理局（FDA）和大学伦理委员会的批准。美国研究者表示，他们可能可以在今年年底开始临床试验。

当化疗无效时

中国的这项临床试验将招募化疗、放疗等常规治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。“（对他们来说，）疗法的选择非常有限，”卢铀表示，“这一技术有望为患者带去帮助，特别是对我们每天治疗的那些病人来说”。

卢铀的团队将会从招募参加临床试验的患者血液中采集T细胞（一种免疫细胞），然后使用 CRISPR–Cas9 技术来敲除细胞中的一个基因——CRISPR-Cas9 技术将一种能够识别染色体上特定基因序列的分子模板，以及一种能将该染色体特定序列位置剪掉的酶结合起来。敲除的这个基因为一种名叫 PD-1 的蛋白质编码，这种蛋白质通常是细胞免疫反应的一个检查点，可以防止免疫细胞攻击健康的细胞。

经过基因编辑的细胞会在实验室进行培养增殖，然后回输到患者的血液中。改造后的细胞将在患者体内巡视。卢铀表示，研究团队希望它们能对癌细胞发起攻击。计划中的美国临床试验也打算敲除编码 PD-1 蛋白的基因，不过在将细胞回输给患者前，还会敲除另一个基因，再加入一个新的基因。

去年，FDA 批准了两种基于抗体的阻断 PD-1 的疗法，用于治疗肺癌。但这些抗体会在多大程度上阻断 PD-1 并激活免疫反应，对每个患者来说都是难以预测的。

与之相比，敲除基因的方法阻断 PD-1 的确定性更高，增殖细胞又提高了激活免疫反应的概率。“这种方法将会比抗体高效得多，”Timothy Chan 表示，他在纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心从事免疫疗法的临床研究。

验证细胞

众所周知，CRISPR 基因编辑技术有可能会在错误的位置编辑基因组，从而可能出现有害影响。卢铀团队的成员之一，华西医院的肿瘤学家邓磊表示，本次临床试验的合作方之一，成都美杰赛尔生物科技公司，会对细胞进行验证，在将细胞回输给患者前确认敲除的是正确的基因。

由于这一疗法针对的是T细胞，而T细胞与许多非特异性免疫反应都有关系，Chan 担心这种方法可能会导致过度的自体免疫反应，使细胞攻击肠道、肾上腺或其它健康组织。“所有的T细胞都会被激活，这将会是个问题。”Chan 说。

Chan 建议研究团队从肿瘤病灶处采集T细胞，因为这些细胞已经会是专门攻击癌细胞的。但邓磊表示，他们的临床试验针对的肺癌肿瘤很难接近。邓磊还说，因为被 FDA 批准的抗体疗法中并没有出现很高比例的自体免疫反应，所以研究团队较为放心。

这项一期临床试验的主要目的是检验这种疗法是否安全。临床试验将会在十位患者身上检验三种剂量的效果。同时，邓磊还说，团队还计划循序渐进，从一位患者开始逐渐增加剂量，密切观察是否出现副作用。但研究者也将关注血液中的标记物，这些标记物将显示这种疗法是否起效。

以快著称

卢铀表示，这项临床试验的审批过程研究团队投入了大量的时间和人力，历时半年，这当中包括与医院内部的伦理委员会的密切沟通。“（审批过程中）有许多来回沟通，”他说。卢铀还补充道，NIH 批准另一项 CRISPR 临床试验“增强了我们和伦理委员会对这项研究的信心”。

中国一向以 CRISPR 研究中进展迅速著称，有时太过迅速了，石井哲也（Tetsuya Ishii）说，他是日本北海道大学的生物伦理学家。

卢铀表示，他的团队进展迅速的原因是他们有癌症疗法临床试验方面的丰富经验。

June 对中国能在这类试验中拔得头筹并不意外，“中国非常重视生物医学研究”。

石井哲也（Tetsuya Ishii）指出，如果这项临床试验按计划开展的话，将会成为中国在 CRISPR 基因编辑领域众多“首位”中的最新一个，之前的首位包括最早使用 CRISPR 编辑人类胚胎和编辑猴子。

“我希望我们能成为首位，”卢铀说，“更重要的是，我希望我们的临床试验能获得